Типы билирубина (связанный и несвязанный) Существование прямо и непрямо реагирующего билирубина известно более 50 лет, по химические различия, которые характерны для каждого из них, были впервые обнаружены в 50-х годах XX века. Прямо реагирующий билирубин — это билирубин-глюкуронид, который также называют связанным билирубином, поскольку свободные молекулы этого билирубина соединяются в печени с радикалом глюкуроиида. Так как получающееся комплексное соединение является водорастворимым, то в норме происходит его экскреция через желчные пути, и если концентрация комплексного соединения слишком высока, то также и через почки. Непрямо реагирующий билирубин — это несвязанный билирубин, так как он не соединяется с глюкуронидом в печени. Поскольку этот тип билирубина растворяется в жире и не растворяется в воде, он пе может быть выделен с желчью или через почки. Поскольку несвязанный билирубин является жирорастворимым, он обладает высокой степенью химического сродства к внесосудистым тканям, особенно к жировой ткани и ткани головного мозга. В плазме этот тип билирубина образует комплексное соединение с альбумином. Результаты лабораторного исследования уровня билирубина в плазме характеризуют общее его содержание, включая прямую И непрямую фракции, и пе дают раздельной оценки этих фракций, если только не проводится специальное определение содержания прямого билирубина.
Образование билирубина Большая часть билирубина, содержащегося в организме, образуется из распавшихся эритроцитов. Различные исследователи оценивают срок жизни эритроцитов здорового новорожденного в пределах от 80 до 100 дней (срок жизни эритроцитов взрослого человека 120 дней); хрупкость этих клеток увеличивается с увеличением их возраста и затем они удаляются из крови. Тогда гемоглобин расщепляется на два фермента—гем и глобин. Глобин представляет собой белок, и он утилизируется организмом как обычный белок. Несвязанный билирубин образуется из гема в ретикулоэндотелиальных клетках, которые сосредоточены главным образом в печени и селезенке. Из 1 г гемоглобина образуется 35 мг несвязанного билирубина. У здорового новорожденного скорость образования билирубина находится в пределах от 6 до 8 мг па 1 кг массы в сутки. Билирубин в плазме (связывание с альбумином) Сразу после образования билирубин переносится плазмой крови в печень, где происходит его связывание с глюкуронидом. В плазме несвязанный билирубин соединяется с альбумином; 1 г альбумина связывает 16 мг билирубина. Билирубин, находящийся в комплексном соединении с альбумином, пе может покинуть сосудистое пространство. Небольшое количество билирубина находится в несвязанном состоянии, и в этом состоянии билирубин может беспрепятственно покидать кровь и проникать в ткани. Именно в этом несвязанном состоянии билирубин проникает также в клетки печени, где происходит его связывание с глюкуронидом. Билирубин, не связанный с альбумином, проникает и в другие ткани за пределами сосудов, включая и ткань головного мозга. Количество несвязанного билирубина увеличивается, если происходит снижение альбуминсвязывающей способности, что может произойти при различных обстоятельствах.
Таким образом, несвязанный билирубин может накопиться в таких количествах, которые будут превосходить альбуминсвязывающую способность плазмы крови. Такое аккумулирование несвязанного билирубина обычно происходит при уровне билирубипа в сыворотке крови 20 мг пли более в 100 мл, по величина критического уровня Может сильпо варьировать в зависимости от степени зрелости и от болезни новорожденного. Кроме того, при любом уровне билирубина в сыворотке крови билирубин способен замещаться в его соединении с альбумином несколькими веществами, имеющими к альбумину более выраяченное химическое сродство. К таким веществам относятся продукты обмена веществ, такие, как жирпые свободные кислоты или лекарственные препараты, такие, как сульфаниламиды, салицилаты и бензоат натрия. Снижение альбуминсвязывающей способности плазмы крови происходит также при значениях рН, характеризующих высокую кислотность кроки. Гипоальбуминемия вызывает снижение связывающей способности тогда как эту способность можно увеличить посредством внутривенного введения альбумина. Альбумин, содержащийся в сыворотке крови новорожденного, связывает билирубин не столь эффективно, как альбумин, содержащийся в сыворотке крови взрослого-человека.
Поэтому, если считать грамм за грамм, то «плодный альбумин» будет обладать более низкой связывающей способностью, чем альбумин взрослого человека. Связывающая способность альбумина младенца увеличивается приблизительно до уровня альбумина взрослого человека к 5-месячному возрасту. Связывающая способность очищенного альбумина сыворотки крови человека, вводимой при обменном переливании для снижения уровня билирубина до нормы, вдвое меньше связывающей способности альбумина в крови, циркулирующей у взрослого человека. Значение связывающей способности альбумина в крови новорожденного находится между этими двумя величинами. Билирубин в печени; связывание и экскреция Связывание билирубина с радикалом глюкуронида происходит в клетках печени посредством серии реакций, кульминационной точкой которых является перенос глюкуроновой кислоты из уридин-дифосфатглюкуроновой кислоты (УДФГК) к билирубину. Эта последняя реакция катализируется фермептом переноса — глюкуро-нилтрансферазой. Для осуществления этапов химического процесса, предшествующих образованию УДФГК, требуются кислород и глюкоза. Поэтому недостаток кислорода и гипогликемии могут ослабить процесс образования УДФГК и способствовать развитию гипербилирубинемии.
Билирубин-глюкуронид выделяется из клеток печени в желчные пути, а затем в желудочно-кишечный тракт. Слизистая оболочка тонкого кишечника плода и новорожденного содержит значительное количество фермента бета-глюкуроипдазы. Этот фермент может превращать билирубин-глюкуронид, попавший в кишечник, обратно в несвязанный билирубин путем отщепления глюкуронида. Билирубин при этом вновь становится жирорастворимым и адсорбируется через стенку кишечника в кровь, циркулирующую в системе воротной вены (кишечио-пече-ночпое кровообращение). Меконий содержит 0,5—1 мг билирубина на 1 г массы. Поэтому задержка выделения мекония зчзеличивает количество билирубина, адсорбируемого через слизистую оболочку кишечника, так как большее количество билирубина-глюкуронида превращается в несвязанный билирубин, способпый абсорбироваться. Этот «внутрипеченочный шунт» значительно способствует развитию физиологической желтухи: этим можно объяснить высокую частоту развития гипербилирубинемии в некоторых случаях закупорки верхних отделов кишечника. Это тот самый механизм, при помощи которого при позднем кормлении младенца, способствующем развитию стаза кишечника, средний уровень билирубина увеличивается больше, чем при раннем кормлении. Принимая во» внимание эти данные и ряд других веских причин, была прекращена старая практика, при которой младенца пе кормили в течение 48 ч после рождения. Во время первых нескольких дней жизни новорожденного его способность экскретировать билирубин составляет лишь 1—2% способности взрослого человека. Это, по-видимому, связано с недостаточной активностью глюкуропилтранс-феразы, которая начинает возрастать постепенно после нескольких дней жизни младенца и, вероятно, достигает уровня активности у взрослого человека к 2—4-й неделе жизни.